Studio del ruolo dell’infiammazione e delle alterazioni della barriera ematoencefalica (BBB) in tre modelli murini di danno cerebrale perinatale

Il cervello in via di sviluppo presenta delle caratteristiche peculiari che lo rendono più vulnerabile o diversamente suscettibile ad eventuali danni perinatali. I più importanti danni cerebrali perinatali sono quelli di natura vascolare, come l’ipossi-ischemia, l’emorragia della matrice germinalee lo stroke neonatale, quelli di natura eccitotossica, che coinvolgono prevalentemente la sostanza bianca, che possiamo definire in termine generale danni diffusi della sostanza bianca,quelli infettivi, ed infine quelli traumatici. Indipendentemente dal tipo di insulto, è ormai riconosciuto che al di là del danno acuto, più o meno grave e più o meno reversibile, si associano tutta una serie di conseguenze a lungo termine, alla cui origine risiede l’attivazione delle cellule immunitarie, residenti o sistemiche. Tali cellule, attraverso la secrezione di citochine e/o fattori di crescita o chemotattici, non solo si sommano ai meccanismi fisiopatologici acuti, ma generano delle modificazioni strutturali che sono associate a problemi cognitivo-comportamentali a lungo termine. Mentre i meccanismi fisiopatologici acuti sono stati a lungo esplorati, in particolare nell’adulto, solo recentemente gli sforzi della comunità scientifica si sono rivolti allo studio dell’infiammazione e delle cellule immunomodulatrici del sistema nervoso centrale (SNC). Ancora minori sono le conoscenze riguardo a tali fenomeni nel cervello in via di sviluppo. Un altro argomento di studio che sta assumendo sempre maggiore importanza negli ultimi decenni è la cosiddetta Unità Neurovascolare (NeuroVascular Unit, NVU), la barriera che divide il microambiente cerebrale da quello sistemico. Le proprietà di impermeabilità selettiva della NVU sono garantite dalla Barriera Ematoencefalica (Blood-Brain Barrier, BBB), e dall’interazione di questa con la matrice extracellulare e le cellule del SNC, tra cui, per l’appunto, le cellule gliali. La compromissione delle proprietà di tale barriera agisce di pari passo con l’attivazione delle cellule infiammatorie nella creazione del danno perinatale, e spesso i due processi si influenzano reciprocamente. Da qui l’importanza del mio studio, che valuta, attraverso l’utilizzo di tre modelli murini di danno cerebrale perinatale (stroke perinatale, TBI e leucomalacia periventricolare), l’entità e la modificazione temporale del danno, ed esplora il ruolo delle cellule immunitarie residenti, ed in particolare dei mastociti e/o della microglia, e le modificazioni della BBB. Accanto ad uno studio puramente descrittivo, peraltro indispensabile per un’ottimale conoscenza dei meccanismi fisiopatologici alla base del danno e quindi per lo sviluppo di nuove e mirate tecniche di neuroprotezione, durante questi tre anni ho anche testato, nei vari rispettivi modelli, alcune possibili molecole neuroprotettrici (sildenafil, minociclina, cromoglicato e melatonina). Gli obiettivi di questa tesi sono stati i seguenti: 1)Caratterizzare l’emodinamica cerebrale e l’infiammazione cerebrale mediata dalle cellule gliali e valutare gli effetti di un inibitore selettivo della fosfodiesterasi V (vasodilatatore e modulatore dell’infiammazione), in un modello pediatrico d’ischemia cerebrale permanente (PMCAO) 2)Studiare il ruolo dei mastociti, e valutare gli effetti di una loro inibizione, in un modello pediatrico di traumatismo cranico per caduta di peso a cranio chiuso. 3)Caratterizzare l’infiammazione cerebrale mediata dalle cellule microgliali e valutare gli effetti di una loro inibizione, in un modello pediatrico di traumatismo cranico per caduta di peso a cranio chiuso. 4)Studiare le caratteristiche e il timing di apertura della Barriera Ematoencefalica in un modello pediatrico di traumatismo cranico per caduta di peso a cranio chiuso.