Prospects of nanoelectronic biosensing with high-frequency impedance spectroscopy

In recent years the possibility to combine nanoelectronics and biosensing has opened a very wide and promising field of research, which holds the potential to revolutionize analytical biology and to enable pervasive diagnostics and personalized medicine. Integrated nanoelectronic biosensor platforms based on established CMOS technology can provide compensation and calibration hardware, programmable firmware, improved sensitivity due to the very small dimensions, high parallelism, remarkable cost and size reduction and, ultimately, the vast markets needed by the semiconductor industry. As is the case for all integrated nanoelectronic sensors, reliable and affordable design is possible only if accurate models are available to elucidate and quantitatively predict the signal transduction process. However, with the exception of a few efforts, calibrated analytical and numerical models to accurately describe the response are often still lacking for most biosensor concepts. Animated by the will to bridge this gap, in this work we develop compact analytical models and complex numerical simulation tools for the study of the transduction chain in impedimetric nanoelectronic biosensors. In particular, the 3D simulator ENBIOS, entirely developed and validated during this thesis, is a general-purpose tool that can be easily expanded to include new physical effects or more sophisticated descriptions of electrolytes and analytes coupled to semiconductor devices. The models point out the existence of two relevant cut-off frequencies governing the biosensor impedimetric response, they reveal the dependencies of biosensor response to the analyte and environmental conditions and they disclose the existence of well-defined signatures in the impedance signal. The analytical and numerical tools are carefully verified and then used to examine several case studies. The first one we consider is an impedimetric nanoelectrode array biosensor. In collaboration with Twente University, we study its response to conductive and dielectric micro-particles under well controlled experimental conditions. We show that the simulation results are in very good agreement with the measurements and we provide insight on optimum detection conditions. By studying the biosensor response to small particles, like proteins, viruses or DNA, we then confirm by simulation the advantages of high frequency impedance spectroscopy, in particular the ability of AC signals at frequency above electrolyte's dielectric relaxation cut-off frequency to overcome the Debye screening and to probe the electrolyte volume with sensitivity almost independent of the particle position and charge and of salt concentration. As a second notable example we consider the case of a Silicon Nanowire (SiNW) biosensor. We perform measurements and simulations on SiNWs in AC regime in collaboration with the CEA/LETI and EPFL/CLSE laboratories. We demonstrate the operation of SiNWs in AC in particular for pH sensing applications. We finally confirm potential advantage of a SiNW biosensor working at high frequency, in order to increase the response with respect to the DC operation.

Negli ultimi anni la possibilità di combinare nanoelettronica e biosensoristica ha aperto un campo di ricerca molto vasto e promettente, che ha il potenziale di rivoluzionare la biologia analitica e di consentire diagnostica pervasiva e medicina personalizzata. Le piattaforme di biosensori nanoelettronici integrati sono potenzialmente in grado di fornire compensazioni e calibrazioni hardware, firmware programmabili, una maggiore sensibilità a causa delle ridotte dimensioni, elevato parallelismo, riduzione notevole dei costi e delle dimensioni e i vasti mercati necessari per il settore dei semiconduttori. Come nel caso di tutti i sensori nanoelettronici integrati, un progetto affidabile e conveniente è possibile solo se sono disponibili modelli accurati per comprendere e prevedere quantitativamente il processo di trasduzione del segnale. Tuttavia, con l'eccezione di alcuni pionieristici sforzi, mancano ancora spesso modelli analitici e numerici calibrati per descrivere accuratamente la risposta della maggior parte dei concept di biosensori. Animati dalla volontà di colmare questa lacuna, in questo lavoro sviluppiamo modelli analitici compatti e complessi strumenti di simulazione numerica per lo studio della catena di trasduzione in biosensori nanoelettronici impedimetrici. In particolare, il simulatore 3D ENBIOS, interamente sviluppato e convalidato durante questa tesi, è uno strumento generale che può essere facilmente ampliato per includere nuovi effetti fisici o descrizioni più sofisticate di elettroliti e analiti accoppiati ai dispositivi a semiconduttore. I modelli rilevano l'esistenza di due frequenze di taglio rilevanti che regolano la risposta impedimetrica del biosensore, rivelano le dipendenze della risposta del biosensore all'analita e alle condizioni ambientali e l'esistenza di firme ben definite nel segnale di impedenza. Gli strumenti analitici e numerici sono attentamente verificati e poi utilizzati per esaminare diversi casi di studio. Il primo che consideriamo è un biosensore impedimetrico a matrice di nanoelettrodi. In collaborazione con l'Università di Twente, studiamo la sua risposta a micro-particelle conduttive e dielettriche in condizioni sperimentali ben controllate. I risultati della simulazione sono in ottimo accordo con le misure e ci forniscono informazioni sulle condizioni di rilevamento ottimali. Studiando la risposta del biosensore a piccole particelle, come proteine, virus o DNA, confermiamo quindi tramite simulazioni i vantaggi della spettroscopia di impedenza ad alta frequenza, in particolare la capacità dei segnali in AC a frequenza superiore alla frequenza di taglio di rilassamento dielettrico dell'elettrolita di superare lo screening di Debye e di sondare il volume dell'elettrolita con una sensibilità quasi indipendente da posizione e carica della particella e dalla concentrazione salina. Come secondo esempio notevole consideriamo il caso di un biosensore a Nanofilo di Silicio (SiNW). Eseguiamo misure e simulazioni su SiNWs in regime AC in collaborazione con i laboratori CEA / LETI ed EPFL / CLSE. Dimostriamo il funzionamento dei SiNWs in AC, in particolare per applicazioni di misura del pH. Infine, confermiamo i vantaggi potenziali di un biosensore a SiNW operante in alta frequenza, al fine di aumentare l'intensità della risposta rispetto al caso di funzionamento in DC.